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Il Parkinson e l’effetto placebo

Vi proponiamo, questa settimana un aspetto un po’ particolare della MdP: l’effetto placebo, ovvero il miglioramento della sintomatologia attraverso la somministrazione di una compressa che non contiene alcun principio attivo. E’ un’ aspetto importante che non toglie nulla alla persona che è malata di MdP , anzi studiarlo, migliora la conoscenze della persona, aiuta il medico ed il care-giver. E’ un progetto in progress che si sta attuando insieme alla Clinica Neurologica del Policlinico di Tor Vergata di Roma (Prof Stefani, Dott.ssa Pierantozzi).
Analisi del cammino in soggetti con m. di Parkinson. Studio comparativo sulla risposta alla L-dopa e al placebo.

Si rammenti che l’efficacia del placebo nell’alleviare i segni sia motori che non-motori é stata riconosciuta sin dall’antichità ma diventa particolarmente rilevante in alcune specifiche condizioni cliniche, quali la depressione ed il dolore e, altresì, in alcune malattie, quali la Malattia di Parkinson (MP) (de la Fuente-Fernandez et al.). Come attestato da De La Fuente, la risposta placebo, nel MP, é correlata ad un aumentato rilascio di dopamina endogena nel circuito disfunzionale per eccellenza, il sistema nigrostriatale ma anche nel circuito che collega la substantia nigra e il Talamo (VTA) con lo striato ventrale (n. accumbens). Questo secondo circuito è altresì in gioco nelle cosiddette turbe del controllo degli impulsi (shopping compulsivo, gambling patologico). Tali brevi considerazioni invitano a considerare presenza e rilevanza del effetto “placebo” nel più ampio novero dei tratti di personalità che possono condizionare il decorso clinico, la risposta alla terapia e la gestione degli aspetti motori e non motori nella MP.D’altro canto, la risposta placebo non é riscontrabile in tutti i pazienti affetti da MP; anzi, a detta di una diversa e più tradizionalista corrente di pensiero, è stata sovradimensionata (Hrobjartsson & Gotzsche, 2001). Se presente, comunque, può avere dimensioni alquanto variabili, specie tra paziente e paziente (mentre meno variabile sembrerebbe, nel tempo, se valutata nel medesimo paziente in fasi diverse del follow-up clinico, Goetz et al., 2008). Si noti che Goetz, pur equidistante sul tema, definiva placebo una risposta che migliorasse Unifield Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) di almeno il 50% !. Sono altresì scarse le nozioni relative alla possibile correlazione tra presenza/entità della risposta placebo e specifici tratti di personalità e/o alterazioni del tono dell’umore. Va sottolineato come la determinazione della risposta placebo, quando non squisitamente clinica (UPDRS sezione III) si è avvalsa sino ad oggi soprattutto di imaging (PET-FDG) o, in lavori specialistici, su registrazioni extracellulari da stazioni dei gangli della base in pazienti sottoposti a neurochirurgia sterotassica. In tale contesto, desideriamo considerare due evidenze apparentemente in conflitto. Noi stessi, in collaborazione con Tor Vergata, esplorammo la risposta placebo in termini di eccitabilità del nucleo sotto-talamico, in un paziente parkinsoniano poi sottoposto ad una dose sub-discinetica di apomorfina (Stefani et al., 2002). Ebbene, nella nostra singola esperienza, solo il farmaco riusciva, ed in correlazione con significativo beneficio clinico, a modificare frequenza e modalità di scarica (con netta abolizione delle oscillazioni patologiche); per converso, il placebo sortiva effetti modesti sia clinicamente che elettrofisiologicamente (Stefani et al, 2002; fig. 1). Nella più ampia casistica del gruppo di Torino, invece, almeno un 2/3 dei soggetti in corso di deep brain stimulation avrebbe manifestato una risposta placebo tangibile, allorché l’aspettativa dell’effetto fosse elevata (Zibetti et al., 2009). I colleghi hanno proposto un curioso approccio, ove si confrontavano le caratteristiche di scarica di un emisfero in corso di placebo versus l’emisfero controlaterale durante farmaco a dosi note. Nella loro esperienza, la risposta placebo forniva alterazioni importanti e linearmente correlate al miglioramento dell’ipocinesia. La scarsità – e contraddittorietà – di questi risultati, crediamo, è fonte di motivazione per proseguire la ricerca clinica sul tema. Ci siamo dunque posti il problema sul come valutare clinicamente ed in maniera obiettiva la risposta placebo con un approccio che a) non si limitasse all’ utilizzo dell’ UPDRS, utile mezzo per la valutazione clinica, standardizzato, ma che può risentire della soggettività dell’operatore; e b) non richiedesse tecniche molto costose (PET su una corte ampia) o invasive (DBS). La Fondazione Santa Lucia è provvista di un sofisticato mezzo di valutazione del cammino (Gait Analyis) che pensiamo essere il mezzo più idoneo, al momento per analizzare in maniera quantitativa, il cammino nei pazienti affetti da MP. Il sistema è stato ampiamente valicato, sia dalla letteratura internazionale sia nel nostro istituto con lavori clinici pubblicati in riviste internazionali (Peppe et al 2007). L’analisi optocinetica del passo, prevede l’analisi di alcune variabili più che obiettive, come la velocità del passo, la sua lunghezza ed il tempo necessario ad eseguirlo, o variabili che danno la insita struttura del passo, come le percentuali del tempo speso nell’appoggio di un singolo arto, dell’oascillazione e del doppio appoggio, ed infine , variabili cinematiche come gli angoli di flesso estensione delle principali articolazione degli arti, o antero-versione del tronco. Inoltre è possibile eseguire, sempre utilizzando macchinari presenti nella Fondazione Santa Lucia, Elettro Miografia di superficie (EMGs) che ci permette di evidenziare il grado di contrazione dei muscoli degli arti inferiori rispetto all’ esecuzione del passo.

Lo studio prevede l’arruolamento di 10 pazienti affetti da una forma conclamata (alla scala di Hehn &Yahr tra 2-3) di Malattia di Parkinson idiopatico. Sono esclusi pazienti con malattie sistemiche, o che non presentino un’ottima risposta alla terapia con Levodopa. I pazienti sono naturalmente tutti in terapia antiparkinsoniana. Le registrazioni del Cammino vengono eseguite la mattina (ore 9-10) nelle seguenti situazioni sperimentali: a) dopo sospensione di tutta la terapia antiparkinsoniana da almeno 12 ore (ultima somministrazione: mezza mattina del giorno precedente lo studio); b) dopo circa 40 min dalla somministrazione di una dose maggiorata del 50% della singola dose di levodopa (o equivalente) che il paziente assume al mattino (si utilizzerà la melevodopa o levodopa disperdibile, da valutare); c) dopo 40 minuti dalla somministrazione di placebo (con cpr assolutamente uguali alla LD per grandezza e modalità di somministrazione). Il paziente viene comunque monitorato da un punto di vista clinico attraverso la Part III dell’UPDRS. somministrata ogni 10’ la scala fino all’evidenziazione di un sostanziale (30-50%?) decremento della sintomatologia parkinsoniana, solo allora verrà eseguita l’analisi del cammino. Stessa procedura verrà effettuata per il placebo, un solo operatore dell’equipe saprà quale compressa verrà somministrata.

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